青年学生萨尔为追求个性自由，与狄安（以卡萨迪为原型）、玛丽露等一伙男女开车横穿全美，一路狂喝滥饮，耽迷酒色，流浪吸毒，性放纵，在经过精疲力竭的漫长放荡后，开始笃信东方禅宗，感悟到生命的意义。小说主人公及其伙伴沿途搭车或开车，几次横越美国大陆，最终到了墨西哥。
《在路上》体现了作者主张的即兴式自发性写作技巧，并广泛涉及美国社会一文化习俗，都给理解和翻译带来很大困难。